Manlio Simonetti è nato a Roma il 2 maggio 1926 e si è laureato in lettere classiche nell'Università degli studi di Roma "La Sapienza" nel giugno 1947.
Professore di Letteratura cristiana antica nell'Università degli studi di Cagliari dal novembre 1959; professore di Storia del cristianesimo nell'Università degli studi di Roma "La Sapienza" dal novembre 1969; emerito nella stessa Università dal 2001, è docente nell'Istituto Patristico Augustinianum di Roma dal 1970.
Socio dell'Accademia Nazionale dei Lincei dal 1977; socio della Pontificia Accademia di Archeologia; della Société des Bollandistes; della Società Romana di Storia Patria; dell'Accademia di Scienze, Lettere e Arti di Napoli.
Fra i suoi libri segnaliamo: l’edizione critica degli Opera di Rufino di Aquileia, CCL XX (1061); l’edizione critica di Cipriano, ad Donatum, ad Demetrianum; de mortalitate, de opere et eleemosynis, de zelo et livore, CCL IIIa (1976); i Testi gnostici in lingua greca e latina (1993); Agostino, L'istruzione cristiana (1994); Origene, Omelie sul Cantico dei Cantici (1998); Gregorio Magno, Dialoghi, (2 voll.) Flavio Giuseppe, Storia dei giudei da Alessandro Magno a Nerone - Antichità giudaiche, libri XII-XX, (2002).
A questi si aggiungono diverse monografie e raccolte di articoli: Studi sull'innologia popolare cristiana dei primi secoli, (1952); Studi agiografici, (1955); Studi sull'arianesimo, (1965); La crisi ariana, (1975); Studi sulla cristologia del II e III secolo, (1993); Storia della letteratura cristiana antica, (1999) e molti altri.
Nel corso di una carriera precoce - diventò straordinario nel 1959 a 31 anni – l’attività del Prof. Manlio Simonetti si svolge anche sul versante del coordinamento culturale quale direttore di prestigiose collane scientifiche (La Biblioteca patristica, la Corona Patrum) e di superbe iniziative editoriali (ad esempio: L'Enciclopedia dei Papi della Treccani) e al più alto livello, come Presidente, dal novembre 2000, dell'Unione Accademica Nazionale.